Το σχολείο μας αποτελεί συνέχεια του Β΄ Σχολαρχείου Πειραιά που ιδρύθηκε το σχολικό έτος 1889-1890. Το έτος 1917 - 1918 ονομάστηκε Γ' Γυμνάσιο Πειραιώς και την επωνυμία αυτή διατήρησε μέχρι το έτος 1976 - 1977 οπότε και μετονομάστηκε σε Γ' Λύκειο Πειραιώς (ΦΕΚ 100/76. Νομ. 309/76)
Με τις αποφάσεις 28515/28-7-79. 28517/28-7-79 και 28518/28-7-79 του ΥΠΕΠΘ μας γνωστοποιήθηκε η μετονομασία 2ο Λύκειο Πειραιώς.
Αρχείο με τις προγενέστερες επωνυμίες έχει το σχολείο από το έτος 1889-1890.
Το 2001 το 2ο Λύκειο συνενώθηκε με το 5ο Λύκειο Πειραιά και προστέθηκαν και τα αρχεία του Α' Γυμνάσιου Θηλέων Πειραιά.
Το έτος 2010-2011 το 2ο Λύκειο Πειραιά συνενώθηκε με το Λύκειο Καστέλλας οπότε και μεταφέρθηκαν τα αρχεία του σχολείου καθώς και του ΣΤ' Γυμνασίου Πειραιά, του Οικονομικού Λυκείου Πειραιά, του ΣΤ΄ Γυμνασίου Καστέλλας, και της Εμπορικής Σχολής.
Σήμερα στο 2ο ΓΕΛ Πειραιά λειτουργούν 12 τμήματα.